O tema foi levantado no 47ª Congresso Brasileiro de Farmacologia e Terapêutica Experimental que acontece esta semana em Águas de Lindoia, SP. Para o presidente da União Internacional de Farmacologia (IUPHAR), nos EUA, Sam Enna, os programas de descoberta de medicamentos têm esquecido seus objetivos ao focar demasiadamente nos alvos químicos

O presidente da União Internacional de Farmacologia (IUPHAR), Sam Enna, faz a palestra de abertura do 47. Congresso de Farmacologia e Terapêutica Experimental, em Águas de Lindoia, nesta segunda-feira, 28. (Créd. Jornal da Ciência)

Tema central da 47ª edição do Congresso Anual da Sociedade Brasileira de Farmacologia e Terapêutica Experimental (SBFTE), que acontece essa semana em Águas de Lindoia, os desafios para a descoberta de novos medicamentos estão bastante conectados ao método de se analisar o efeito dos compostos nos organismos. Muito focados em alvos químicos, a abordagem mais utilizada nos últimos anos, chamada alvo-dirigida, tem chegado a poucos resultados inovadores, segundo demonstrou o presidente da União Internacional de Farmacologia (IUPHAR), nos EUA, Sam Enna, que proferiu a palestra de abertura do encontro na segunda-feira, 27.

Arriscar-se em novos métodos parece ser a alternativa mais plausível, conforme comentou a biomédica Regina Pekelmann Markus. Algumas abordagens mais arriscadas têm sido trazidas ao evento. No segundo dia do Congresso, o uso de frutose para entender o controle da obesidade e diabetes tipo 2  e ouabaína para prevenir Alzheimer foram apresentados como métodos para induzir a plasticidade do sistema nervoso central.

“O objetivo de um programa de descoberta de medicamentos é o de descobrir medicamentos. Mas parece que esse objetivo tem sido esquecido, especialmente nos últimos 30 anos. O objetivo, ao invés disso, tem sido descobrir ligantes – compostos que interagem com alvos, ou moléculas que formam um complexo com uma biomolécula, induzindo uma função biológica”, observa Enna. Ele destaca ainda que existe uma obsessão com o método alvo-dirigido, a qual ele chama “targephilia” (foco excessivo nos pontos de ação dos fármacos).

Nas últimas décadas, as novas tecnologias vêm mudando a maneira como os cientistas descobrem novos fármacos. Os testes agora se fundamentam principalmente em modelagens matemáticas e uma quantidade absurda de dados para identificá-los. São testes majoritariamente automáticos, que não requerem a compreensão dos mecanismos de funcionamento dos organismos para gerar dados e identificar correlações entre compostos e fenótipos – o comportamento das moléculas. Um artigo publicado na revista Science em dezembro passado apontou que o declínio da descoberta de novos medicamentos coincide com a introdução em larga escala do método alvo-dirigido, apesar de não ser o único fator a contribuir para isso.

Sam Enna comenta que a abordagem alvo-dirigida tem se tornado popular por  ser mais rápida e mais barata – elas não necessitam de humanos até o estágio final para poder interpretar dados. “Porém, rápido e barato, não necessariamente significa melhor”, diz.

A abordagem fenótipo-dirigida, por outro lado, é mais cara, baseia-se em análises subjetivas e são difíceis de quantificar. Desde a era paleolítica até a segunda guerra mundial, esse era o método usado pra descobrir fármacos: ingeriam-se os produtos e se observava seus efeitos. Ópio, álcool, nicotina foram descobertos dessa forma. Psicotrópicos modernos também foram lançados sem que se conhecesse exatamente seus mecanismos de ação em detalhes: barbitúricos e lítio são exemplos.

Enna explica que uma triagem fenotípica é toda triagem que usa um organismo, um órgão, um tecido, até mesmo uma célula, em que o que você tenta observar é o processo da doença que se tenta tratar; já a pesquisa alvo-dirigida compreende a triagem de banco de dados de compostos contra um alvo específico, uma proteína, normalmente. Isso é observado isoladamente do processo da doença. Muitas premissas devem ser feitas quando se usa a abordagem alvo-dirigida. Diferente do fenotípico, em que se observa diretamente o processo. “Existe uma controvérsia sobre qual abordagem é melhor”, comenta o pesquisador.

O presidente da IUPHAR destacou também que a farmacologia brasileira é reconhecida mundialmente, e uma grande qualidade é que as pesquisas desenvolvidas aqui buscam sempre preservar o equilíbrio entre a abordagem alvo-dirigida e fenótipo-dirigida em pesquisas.

Para a biomédica Regina Markus, Sam Enna colocou em uma boa perspectiva qual é o avanço em se descobrir medicamentos. “Antigamente, para descobrir medicamentos, se observava o efeito. Quando começamos fazer ciência com isso, o que se fazia? Se injetava em animais e observava quais eram as mudanças. Então, de animais se passou para células, daí para moléculas e, assim, começou-se a usar enormes bancos de dados, com milhares de moléculas. Isso tem sido feito pelos últimos 20 anos e tem levado a nada”, argumenta.  De acordo com ela, muito poucos medicamentos foram descobertos nesse período.

Markus, que é chair do Comitê de nominação da IUPHAR e foi secretária-geral da SBPC, ressalta que, para se descobrir algo novo, é preciso chegar àquilo que não conhecemos. “Toda indústria, porém, tem se baseado em descobrir coisa nova a partir daquilo que já sabemos. Fica óbvio que descobrir coisa nova a partir do conhecido, não resultará nunca em algo novo”, aponta.

Novas fronteiras

Na terça-feira, 29, o simpósio “Desafiando o sistema nervoso central a induzir neuroproteção” demonstrou que fugir do conhecido e arriscar experimentos improváveis é o caminho para medicamentos inovadores.

Um exemplo é o estudo apresentado pela pesquisadora do Instituto Nacional de Saúde americano (NIH), Simonetta Camandola, que demonstra que o receptor do tipo Toll 4 (TLR4), uma proteína codificada em humanos envolvida na detecção de lipopolissacarídeos de bactérias,  pode impactar hábitos alimentares e percepção do paladar. Camandola aponta que estudos recentes observaram que pessoas com diabetes do tipo 2 possuem níveis elevados do TLR4. Sua pesquisa demonstrou que a eliminação dessa proteína, ajuda a prevenir dietas ricas em gordura e resistência à insulina provocada pelo consumo de frutose.  Isso porque ela e sua equipe perceberam que a língua tende a concentrar essa proteína, o que influencia a preferência por alimentos ricos em açúcares e gorduras. Para chegar a essa conclusão, ela utilizou frutose e gordura em experimentos com ratos. “Concluímos que dietas ricas em gordura influenciam a percepção do paladar parcialmente por meio da sinalização do TLR4, e a eliminação dessa proteína auxilia a controlar a ingestão desses alimentos”, concluiu.

Outro estudo, apresentado pelo professor da Universidade São Paulo, Cristóforo Scavone, descobriu que a ouabaína, uma substância tóxica extraída da planta Strophantus gratus e utilizada como veneno em flechas na África oriental, pode induzir o sistema nervoso central a produzir neuroprotetores.

Os experimentos utilizaram baixa concentração da substância, quantidade suficiente para controlar os receptores de glutamato – aminoácido que, em excesso, desencadeia doenças neurodegenerativas como Alzheimer e mal de Parkinson.

A proteção induzida pela ouabaína pode levar a produção de medicamentos capazes de bloquear processos de inflamação e morte de neurônios, alternativa bem mais eficiente que os fármacos atuais, que atuam apenas como paliativos dessas doenças. Um detalhe importante que Scavone destaca é que a ouabaína é também um hormônio produzido em pequenas quantidades pelo corpo humano. “Uma das conclusões a que chegamos é que exercícios físicos podem induzir processos neuroprotetores no sistema nervoso central”, disse.

Regina Markus comenta que o que essas pesquisas têm em comum é que elas se arriscam, saem do conhecido e, por isso mesmo, encontram resultados inovadores. “Todas as agências, inclusive a Anvisa, ficam muito preocupadas com segurança, com o que já se sabe daquilo que vai ser usado. E nós nunca vamos fazer um avanço terapêutico desse jeito”, argumenta.

Ainda segundo ela, para se fazer um avanço terapêutico é preciso duas coisas: “primeiramente, conhecer biologia. E segundo, é preciso testar novos fármacos mirando os sistemas biológicos, e não mirando o alvo químico”.

Daniela Klebis/ Jornal da Ciência